健康长寿一直是人类追求的目标，古代有“长生不老仙丹”之说，现代宣称能“延年益寿”的保健药品也是层出不穷。延长寿命究竟只是人们对控制生命长度的美好憧憬，还是有据可依呢？西班牙国家癌症研究中心研究表明，可以不改变基因，仅依靠“超长端粒”来延长健康寿命。

端粒是存在于真核细胞线状染色体末端的一小段DNA-蛋白质复合体,它是保护染色体末端免受DNA降解和DNA修复的重要物质。在保持染色体的完整性和染色体稳定性，控制细胞分裂周期中起着重要作用[1]。端粒会随着细胞分裂而缩短，短到一定程度会引发持续的DNA损伤，导致细胞衰老或凋亡。端粒的长度反映细胞复制史及复制潜能，被称作细胞寿命的“ 有丝分裂钟”。

端粒酶是细胞中负责端粒延长的一种酶，可将缩短的端粒末端填补起来，通过延长缩短的端粒，增强体外细胞的增殖能力。在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。

2019年底，西班牙国家癌症中心（CNIO）的研究人员在Nature Communications杂志发表了题为：Mice with hyper-long telomeres show less metabolic aging and longer lifespans的研究论文。CNIO的研究人员通过多种生物学手段证明：拥有超长端粒的小鼠胆固醇和低密度脂蛋白水平较低，葡萄糖和胰岛素耐受性较好，癌症发病率显著降低，寿命明显较长。这些发现表明，无需基因改造，在小鼠中，超长端粒是有益于健康和长寿的。

当然，这一神奇的首创性发现并非偶然。十几年前，通过延长端粒来延长寿命的方法得到了科学界的普遍认可，并已经有成品药物上市使用。超长端粒最初面临着一个重要的问题——在人类中，端粒较长与肺癌、黑色素瘤等癌症的发病率增加有关[2]。端粒酶已被发现在大多数人类癌症中重新激活，这引起了人们对端粒酶激活在肿瘤发生过程中负面影响的关注。那么端粒本身是否会促进肿瘤的发生？为了研究超长端粒潜在的长期影响，西班牙国家癌症中心（CNIO）的研究人员就超长端粒进行了持续了多年的多阶段研究。

起初，他们发现从ICM中提取的胚胎干细胞在体外扩增时，端粒的延伸超出了物种的正常端粒长度，从而产生了所谓的超长端粒ES细胞。这种端粒延伸与多能性阶段的表观遗传变化有关，这使得端粒染色质结构更加“开放”。

好奇心驱使着他们迈入了更深的领域：具有超长端粒的胚胎干细胞能否产生活的小鼠？

在先前的研究中，研究者通过进一步试验证明了这些具有超长端粒的ES细胞可以聚合成桑椹胚[3]，从而获得端粒比自然物种的端粒更长的嵌合小鼠。端粒超长的胚胎干细胞能够对所有成年器官起作用，而不影响它们的正常结构和功能。然而，这批小鼠仅为超长端粒细胞占30％至70％的嵌合小鼠，为了提高超长端粒的占比并解决增加超长自然端粒带来的长期影响，有必要进行进一步的研究。

在最新发表的这篇论文中，CNIO的研究人员用端粒超长的胚胎干细胞第一次培育出了100%超长端粒的嵌合小鼠。实验观察到超长端粒小鼠的体型明显缩小，这与机体中白色脂肪组织(WAT)的减少是相伴而生的。超长端粒小鼠的葡萄糖和胰岛素耐受性得到了改善，寿命更长，与衰老相关的肿瘤也更少[4]。种种发现表明，超长端粒对小鼠有益，可以延缓新陈代谢衰老和癌症，延长寿命。

科学家在这些小鼠的整个生命周期中对它们进行了跟踪，记录了这些小鼠与正常端粒长度小鼠相比的多方面优点：👇👇

1.超长端粒小鼠体型更瘦，除此之外没有发现任何明显的表型变化。

2.超长端粒小鼠的体内脂肪积累减少，这也是体型缩小的原因。

3.超长端粒小鼠表现出正常的认知能力，如正常的协调、平衡和嗅觉。

4.超长端粒小鼠的代谢水平显著提高，葡萄糖和胰岛素敏感性也更高。

5.寿命延长，自发肿瘤发生率降低：超长端粒小鼠的中位寿命显著增加了12.75%，最大寿命增加了8.40%，超长端粒小鼠患肿瘤的数量减少了近50%。

6.端粒较正常长可显著降低整体DNA损伤和与衰老相关的端粒DNA损伤。

7.超长端粒小鼠线粒体功能增强，这可能也有助于延缓衰老表型和改善代谢功能[5]。

总的来说，这项研究通过延长胚胎细胞保持多能性的时间，以产生100%超长端粒的小鼠模型。通过多种生物学研究手段，证明了超长端粒小鼠拥有更长的寿命、更苗条的体型、更强的代谢能力和更低的癌症患病率。这些前所未有的结果表明：在小鼠中，端粒比正常长度长不但无害，还具有有益的影响，如延长寿命、延缓新陈代谢年龄和减少癌症等。

对研究人员而言，这一最新的发现是寿命延长研究史上一次重要的进步，为保持基因型不变的前提下，成功延长生物体的寿命的研究提供了具有参考价值的方法和思路，也为人类对健康长寿的不懈追求指明了方向。但这一结果目前仅在小鼠模型中得到了验证，能否适用于人类还未可知，我们期待科学家们进一步的研究成果，也对不改变基因就能延长人类寿命的“奇方”充满期待✨。

参考文献：

[1] Chan, S. W. L. & Blackburn, E. H. New ways not to make ends meet: telomerase, DNA damage proteins and heterochromatin. Oncogene 21, 553–563 (2002).

[2] Horn, S. et al. TERT promoter mutations in familial and sporadic melanoma. Science 339 , 959–961 (2013).

[3] Varela, E., Muñoz-Lorente, M. A., Tejera, A. M., Ortega, S. & Blasco, M. A. Generation of mice with longer and better preserved telomeres in the absence of genetic manipulations. Nat. Commun. 7, 11739 (2016).

[4] Armanios, M. & Blackburn, E. H. The telomere syndromes.Nat. Rev. Genet. 13, 693–704 (2012).

[5] Sahin, E. et al. Telomere dysfunction induces metabolic and mitochondrial compromise. Nature 470, 359–365 (2011).